Northwestern Medicine bilim insanları, çocukluk epilepsisi ile ilişkili genetik varyantların hastalığa neden olup olmadığını belirlemeye yardımcı olan yeni bir yapay zeka aracı geliştirdi.
Çalışmanın Detayları
Çalışmanın kıdemli yazarı, Ken ve Ruth Davee Neurology Departmanı’nın Epilepsi ve Klinik Nörofizyoloji bölümünde doçent olan Gemma Carvill, geliştirdikleri aracın, hastaları yeni nesil hassas tedavilere bağlamak için kritik bir adım olduğunu belirtti. Araştırmada, Carvill ve ekibi, gelişimsel ve epileptik ensefalopati ile en sık ilişkili genlerden biri olan STXBP1 üzerine yoğunlaştı.
Genetik testler, bu gen üzerindeki varyantları tanımlayabiliyor; ancak çoğu “belirsiz öneme sahip varyantlar” (VUS) olarak sınıflandırılıyor. Bu durum, kliniklerin bu varyantların hastalığa neden olup olmadığını belirlemesini zorlaştırıyor. Carvill, “Belirsiz öneme sahip varyant, bunun hastalığa neden olup olmadığına dair yeterli bilgiye sahip olmadığımız anlamına geliyor,” dedi.
Belirsizlik ve Sonuçları
Nadir epilepsi türlerinden etkilenen aileler için bu belirsizlik önemli sonuçlar doğurabiliyor. Carvill, klinik genetik testlerde belirsiz öneme sahip bir varyant alındığında, bunun gelecekteki gen hedefleme tedavilerine katılma olanağını ortadan kaldırdığını vurguladı.
Bu sorunu aşmak için araştırmacılar, STXBP1 missense varyantlarının hastalığa neden olma olasılığını tahmin etmek üzere özel olarak eğitilmiş EpiPred adında bir makine öğrenimi modeli geliştirdiler. Ekip, modelin tahminlerini protein bolluğu, stabilitesi, çözünürlük ve diğer hücresel bileşenlerle etkileşim gibi çeşitli laboratuvar testleriyle test etti.
Modelin Başarıları
Yapılan araştırma, Northwestern Medicine, University of Michigan, Weill Cornell Medicine ve St. Jude Children’s Research Hospital arasında, National Institutes of Health tarafından finanse edilen bir işbirliği çerçevesinde gerçekleştirildi. Yeni AI destekli modelin, mevcut küresel varyant tahmin araçlarına kıyasla doğruluk, hassasiyet ve özgüllük açısından daha iyi performans gösterdiği bulundu.
Modelin, deneysel laboratuvar bulgularıyla yakından örtüştüğü ve daha önce yanlış sınıflandırılmış birkaç varyantı belirlemeye yardımcı olduğu tespit edildi. Carvill, “Bazı yanlış tanılar bulduk. Yani, STXBP1 ile ilişkili bir hastalığı olan bireylerin aslında yanlış tanı almış olabileceğini düşünüyoruz,” dedi.
Gelecek Çalışmalar
Araştırma ekibi, yüzlerce bilinen varyantı inceledi ve her olası STXBP1 missense varyantının etkisini tahmin etti. Yaklaşık %25 oranında belirsiz olarak sınıflandırılan varyantların aslında hastalığa neden olabileceğini buldular. Bu durum, daha fazla hastanın kesin tanı almasına ve gelecekteki tedaviler için uygun hale gelmesine yardımcı olabilir.
Çalışmanın en önemli bulgularından biri, modelin zararlı varyantları yüksek doğrulukla ayırt edebilme yeteneğiydi. Carvill, “Bir missense varyantının patojenik olup olmadığını çok yüksek bir doğrulukla tahmin edebiliyoruz,” şeklinde konuştu.
Yeni Araçların Geliştirilmesi
Araştırmacılar, aracı, kliniklerin, bilim insanlarının ve ailelerin STXBP1 varyantları için tahminleri keşfetmesine olanak tanıyan etkileşimli bir web uygulaması aracılığıyla halka sundular. Carvill ve ekibi, daha yüksek verimlilik sağlayacak yeni araçlar geliştirerek binlerce varyantı aynı anda değerlendirme imkanı sağlamayı hedefliyor.
Gelecek çalışmaların, STXBP1 üzerinde yapılacak testlerin ölçeğini büyük ölçüde genişletmeyi amaçladığını belirten Carvill, “Artık STXBP1 üzerinde yapılabilecek her bir olası varyantı incelemek için iki test geliştirdik,” dedi. Bu çalışma, epilepsi dışındaki diğer nadir genetik hastalıklar için de bir çerçeve sunmayı hedefliyor.
Sonuç ve İşbirliği
Projenin başarısı, çok disiplinli uzmanlıkları olan araştırma ekipleri arasındaki yakın işbirliğinden kaynaklandığını ifade eden Carvill, “Bu gerçekten takım biliminin en iyi temsilcisi olduğunu düşünüyorum,” dedi. Çalışma, National Institutes of Health Epilepsi Çoklu Platform Varyant Tahmin (EpiMVP) projesi kapsamında U54NS117170 numaralı hibe ile desteklenmiştir.
